你的大脑细胞里藏着一个奇怪的开关。当神经元受损时，这个开关会启动保护机制，暂时阻止细胞死亡。但如果开关一直开着，它就会从救星变成杀手，加速神经退化。密歇根大学的研究人员刚刚发现了这个机制，并在《分子代谢》杂志上发表了他们的发现。

这项研究揭示了一个令人不安的悖论。神经元在受伤后有能力自我保护，但这种保护是有时限的。超过某个临界点，同样的保护机制就会反过来摧毁它试图拯救的细胞。

关键在于糖代谢。

代谢混乱如何触发保护程序

皮肤细胞划伤了能长回来，肝细胞受损了能再生，但神经元不行。一旦大脑或脊髓的神经元受损，它们很少能产生健康的替代品。中风、脑震荡或阿尔茨海默病发生后，神经元和它们的轴突更容易退化而非修复。轴突是神经元伸出的长长纤维，负责在大脑和神经系统中传递电信号。轴突一旦损坏，神经功能就会衰退。

密歇根大学分子、细胞和发育生物学副教授莫妮卡·杜斯和她的团队用果蝇模型做实验，发现了一个出人意料的现象。当他们降低神经元的糖代谢时，健康神经元的轴突开始断裂。但如果神经元已经受损，同样的代谢干预反而能激活保护机制，让轴突保持完整的时间更长。

杜斯在接受采访时说，脑损伤和阿尔茨海默病等疾病常常伴随代谢改变，但我们一直不知道这是原因还是结果。现在他们发现，降低糖代谢会破坏神经完整性，但在神经元已经受损的情况下，同样的改变可以预先激活保护机制。

脑损伤后神经元为何会分解，有时又能存活，可能与它们如何利用糖有关。图片来源：Shutterstock

第一作者、博士后研究员TJ沃勒鉴定出两个关键蛋白。一个叫DLK，全称双亮氨酸拉链激酶，它像一个损伤传感器，在代谢紊乱时被激活。另一个叫SARM1，长期以来被认为与轴突退化有关。研究表明，SARM1的活性与DLK反应密切相关。

当神经元和轴突保持完整时，DLK活性增强，而SARM1的移动受到抑制。这种组合提供短期保护。但问题是，这种平衡无法永久维持。

保护者变成刽子手

当DLK长时间保持活性时，它的角色会发生转变。持续激活会导致进行性神经退行性变，逆转早期的保护作用，随着时间推移加速损伤。这就像一个紧急刹车系统，短时间内能救命，但如果一直踩着刹车开车，最终会把车毁了。

华盛顿大学圣路易斯分校的神经生物学家已经确认，SARM1是轴突退化的中心执行者。它通过催化NAD这种细胞能量分子的分解来触发神经元自毁程序。当NAD水平崩溃时，轴突就会迅速退化。这个过程被称为沃勒变性，以19世纪发现它的医生奥古斯都·沃勒命名。

DLK的作用更加微妙。它是一种应激激酶，在神经元受到损伤时被激活。最初，DLK激活会促进神经元存活和再生。但如果损伤持续存在，DLK会转而促进轴突退化和神经元死亡。这种转变的分子机制一直是个谜。

密歇根大学的新研究提供了一个解释。代谢状态决定了DLK是起保护作用还是破坏作用。当糖代谢受到轻度抑制时，DLK激活能够延缓已经受损的轴突退化。但如果DLK持续活跃，或者在健康神经元中被激活，它就会促进退化。

沃勒在论文中写道，令他们惊讶的是，神经保护反应会根据细胞内部状况而变化。代谢信号决定着神经元是维持正常功能还是开始衰退。

治疗的两难困境

由于DLK在神经退行性疾病中的核心作用，它已成为药物开发的热门靶点。多家制药公司正在开发DLK抑制剂，希望用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病和渐冻症。但沃勒的发现让这个策略变得复杂。

如果抑制DLK，我们可能阻止了它的破坏性作用，但也可能同时阻断了它的保护性作用。在疾病早期，当DLK还在发挥保护作用时，抑制它可能弊大于利。但如果等到疾病晚期，当DLK已经转为破坏性时，再抑制可能为时已晚。

沃勒说，如果我们想延缓疾病进展，就必须抑制DLK的负面影响。但我们也要确保不会抑制那些可能有助于自然减缓疾病进展的积极因素。如何控制DLK的双重作用仍然是一个未解之谜。

最近发表在《先进科学》杂志上的一项研究发现，一种叫α蒎烯的天然化合物可以通过抑制DLK来减轻阿尔茨海默病症状。但根据密歇根大学的新发现，这种抑制可能只在疾病的某些阶段有效。

更理想的策略可能不是简单地开启或关闭DLK，而是调节它的活性持续时间和强度。或许可以开发出能够在DLK从保护性转向破坏性时精确介入的药物。但这需要我们更深入地理解DLK转变的分子触发机制。

从果蝇到人类大脑

这项研究使用果蝇作为模型生物，这引发了一个显而易见的问题，果蝇神经元的发现能否适用于人类大脑？好消息是，DLK和SARM1在进化上高度保守，从昆虫到哺乳动物都存在类似的机制。果蝇的神经系统虽然简单，但基本原理与人类相似。

过去几十年，果蝇模型已经为神经科学贡献了无数重大发现。诺贝尔生理学或医学奖多次授予使用果蝇研究神经系统的科学家。果蝇寿命短、繁殖快、基因工具成熟，是理想的实验对象。

但从理解机制到开发临床治疗还有很长的路要走。杜斯和沃勒强调，这项研究为损伤和疾病提供了一个新视角。这个视角超越了简单地阻止损害，而是关注系统已经采取哪些措施来减轻损害。

换句话说，大脑已经有了自我保护的程序，我们需要学会如何利用这些程序，而不是与之对抗。那个藏在神经元里的双面开关，或许就是未来神经保护疗法的关键。问题不是要不要按这个开关，而是什么时候按、按多久。